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造就镜中世界纸片显微镜能否变革全球医疗

发布时间:2019-08-22 15:57:41

1683年,安东尼·范·列文虎克(Antoni van Leeuwenhoek)写信给伦敦皇家学会,宣布他在自己嘴里发现一种东西,非同寻常。他住在荷兰代尔夫特市,本行是经销男士服装,但是出了名地爱捣鼓显微镜,这些显微镜都是他自己制作的。

按照现代的标准,列文虎克的仪器还很原始,效果也不太稳定,但确实能用。列文虎克已经研究过黄鳝的血液、狗的精子、老年兔子的胆汁等等各种物质。现在,他又研究起了牙菌斑。 列文虎克非常重视自己的口腔清洁,每天早上都要用盐搓牙,饭后用布擦干净臼齿。尽管如此,他写道,他的牙菌斑还是“厚得像面糊”。他刮了一些下来,跟雨水混和,滴了一小滴到自制的显微镜上,然后对着光观察。

样品里满是“很小很小的微型生物,都在娇滴滴地移动着”。他又拿一个老人的牙菌斑样本复制了这个实验,得到的标本更不可思议,那些生物都把“身体弓成了曲线”。由此,列文虎克揭开了一个世界,一个跟他同时代的人都不愿相信的世界。1680年,他曾跟另一位显微镜学家感叹,“很多人驳斥我;经常听到有人说,这些小动物的故事都是我瞎编的。”

去年9月,生物物理学家马努·普拉卡什(Manu Prakash)也用高倍显微镜检查了自己的一些牙菌斑样本,以此纪念列文虎克的那封信。35岁的普拉卡什身材不是很高大,一头棕色卷发,蓄着胡子,鼻梁上有个指甲盖大小的胎记。

也许是因为他不用牙线,他在自己的牙菌斑里发现了螺旋体,一种弓身移动的细菌,也就是列文虎克当年在老头嘴里看到的那种。在斯坦福大学的生物工程系,普拉卡什有自己的实验室。

他最知名的成就,就是在列文虎克的启发下,发明了一种显微镜。他对探索“微观世界”有一种与生俱来的热情。“光是书本上的知识无法满足我,”他告诉我说,“要亲眼看到才过瘾。”

两人的显微镜有一个主要区别:普拉卡什的显微镜几乎只用到了一张纸。他称之为“Foldscope”(折叠镜)。你拿到的是一组套件。纸上印着植物插图,一串串小孔勾勒出若干形状,可以撕下来,就像折纸手工一样,照着折痕组合在一起。成品近乎书签大小。

透镜是一块很小的塑料片,安在正中央,提供140倍的放大倍率。套件里另有一枚放大倍率更高的透镜,还有一组磁贴,可以把Foldscope吸到智能手机上,这样一来,你就可以用手机摄像头记录样品,非常简单。我只用15分钟,就把套件组合完毕,把镜头安上去的那一刻,就像纸鹤翅膀展开的时候一样,让人很有成就感。

Foldscope能实现高中实验室显微镜的大部分功能,但它的组件成本不到一美元。去年,普拉卡什和他的几个研究生一起,获得英特尔公司(Intel)联合创始人戈登·摩尔(Gordon Moore)的慈善基金会资助,启动了一个“大众显微镜”实验,向全球130多个国家的志愿者们免费寄出了5万套Foldscope。

与此同时,他们还创建了Foldscope Explore网站,收到套件的人可以在上面共享照片、视频和评论。卢旺达一名植物病理学家用Foldscope来研究感染香蕉作物的真菌。坦桑尼亚马赛人的孩子们用它检查牛粪里的寄生虫。秘鲁亚马逊河流域的一名昆虫学家用它发现了一个未知的螨种。有的用它给花粉编目,还有一人用它跟踪狗的月经周期。

我用我的Foldscope观察了桃肉、小指的角质层、喜马拉雅海盐,以及一根地铁柱子上的污垢。普拉卡什喜欢唆使别人去作这些观察,他自己也参与其中,频繁地向Foldscope Explore上传资料,哪怕是他自己还有七万封电子邮件没来得及读。他那牙齿刮出物的视频就挂在上面,另外还有一些照片,是一天晚上他剧烈咳嗽时,嘴里喷出的“千千万万的小东西”。

普拉卡什有很多感兴趣的领域,其中之一就是仿生学——了解特定生物的运作机制,它们的优越性以及原因,然后用这些知识来构建新的工具。“植物、昆虫、细菌和水槽下面的小虫子,它们日复一日地在那里,做着一些稀松平常的事情,但世界上任何科学家都不懂它们是怎么做到的。”他说。

单看昆虫,目前已经命名的昆虫约有90万种,仍然有待鉴定和描述的还有几百万。Foldscope的推广使用让普拉卡什看得更多、听得更多。“现在,我的眼镜和耳朵遍布全世界,它们都在帮我观察小东西。”他跟我说。

普拉卡什希望,这些“眼睛和耳朵”能有他们自己的发现。他和项目主要合作者吉姆·齐布尔斯基(Jim Cybulski)计划,要在2016年夏天之前,让Foldscope上架销售。让普拉卡什心心念念的是那些没有电力或现代卫生设施的地区,那里的人们可能从来没有直接观察过微观世界。

普拉卡什特别想把套件送到这些人手里。去年10月,印度承诺推出全国性的Foldscope计划。普拉卡什将前往印度,向那里的教师、学生、医务工作者和护林员演示这种仪器。护林员们最关切的是珍稀动物的生存问题,至于Foldscope对他们会有什么帮助,还真不好说。“科学教育与全球健康之间关系密切,”普拉卡什告诉我说。“除非你让人们对微观世界产生好奇心,否则人们看待疾病的思维模式就很难改。”

Foldscope这个想法成型于2011年,当时普拉卡什在泰国。“我去野外观测站,里面有台很贵重的显微镜,”他说。“大家都不敢碰它。他比操作员五个月的薪水还要贵。这样一台显微镜摆在丛林里,显得相当浪费。”

三年后,他和当时还是他学生的齐布尔斯基一起,拿着Foldscope原型,去尼日利亚拉各斯的疟疾研究中心做研究。有一天,他们从城里驱车向北,找了一所学校。当时已经放学了,但普拉卡什说服学生们留下来,看他展示Foldscope。他们从一个孩子身上抓了一只正在吸血的蚊子,放到纸质载玻片上,塞到Foldscope里。

那个被咬的男孩接过显微镜,举到眼前,通过透镜观察起来。一个小型LED灯(也包含在套件里)充当光源。“他第一次意识到,这就是他的血,蚊子就是用它那根细小的喙吸走他的血。”普拉卡什说。“疾病就是这么传播的,通过这些血、从他身上吸的血来传播的——这种联系建立的一刻,绝对是震撼人心的一刻。”这次示范达到了预期的效果。男孩说,“我真得在蚊帐里睡觉才行。”

在节俭科学的频谱上,哈佛大学化学教授乔治·M.怀特塞兹(George M. Whitesides)站在相对复杂的一端,他研究的是微流体。他跟人协作,创造了一系列只有邮票大小的医用检测试纸。试纸上面都印有拒液性的蜡线,可以把一滴血液或唾液分成多股,顺着试纸流过,然后和一组化学试剂混合,以不同的色彩代表不同的检测结果。

其中一种试纸可以诊断肝脏毒性——艾滋病、肺结核、糖尿病和心脏疾病治疗中的一种常见副作用。另一种检测手段正在开发,可以确定患者有没有成功接种破伤风或麻疹疫苗。去年,怀特塞兹参与创办的一家公司已经在美国食品和药物管理局(FDA)注册了这种肝毒性检测工具,最近还开始把它销往海外。

那些节俭科学工具会在发展中世界遇到各种问题,但发明者并不是总能预见到。早前,怀特塞兹的小组就有一个微流体发明遇到问题,只得改变包装。原先的设计适合美国开空调的实验室,但使用它的印度实验室是用吊扇降温的。

克里斯托弗·查尔斯(Christopher Charles),是一名在柬埔寨工作的加拿大研究人员,2008年,他也碰到了类似的难题。缺铁性贫血是当地一个严重的卫生问题。在炊具里面放一小块铁锭可以降低贫血的发生率。但查尔斯很难说服大家采用这个办法。后来他得知,鱼在柬埔寨是好运的象征,他就把设计改成了一条微笑的鱼。后来,这种铁锭迅速普及,当地的贫血率也下降了46%。

普拉卡什很清楚,经实验室验证的发明要变成实用工具,还得迈过几道坎。他在印度长大,小时候感染了潜伏性结核病,而像他这样的人占到印度总人口的三分之一。他告诉我说,降低成本对Foldscope尤为重要。“这个1美元的数字不是随机的。”他说。“从1美元到10美元再到100美元,越往上,受众越稀少。”

另一个关键要素,是在用户和用户社群里培养主人翁意识。“它是一个模块化工具,你可以把它拆开,再组装起来,这个非常重要。”他说。他举了“树莓派”的例子,这是一种信用卡大小的计算机,可以让用户自己编程,成本只有五美元。普拉卡什希望效仿树莓派基金会的一些做法,让自己的发明实现规模化——从小规模做起,专注于用户社群,让用户获得最好的体验。”

不过,他的Foldscope梦会不会实现,现在还不好说。怀特塞兹评价说,这个主意“相当不错”,做教育工具绝对有前,但在课堂以外的用处还有待观察。(在拉各斯的时候,普拉卡什和齐布尔斯基就发现,当时的Foldscope还不能诊断疟疾,因为透镜太简单,识别不出致病寄生虫。)密歇根大学信息学院教授外山健太郎(Kentaro Toyama)也对Foldscope的用途持谨慎态度,他是《极客异端:从技术崇拜手中挽救社会变革》一书的作者。山健教授指出,Foldscope这样的工具能否成功,取决于用户拿它做什么用,到头来,这不是普拉卡什可以控制的。“至少在目前的全球化经济中,让人赚钱的技能,是那些市场愿意花钱购买的技能。”外山说。“创造奇迹的不是创新技术;而是开拓人类能力的努力。”

一童一电脑也许就可以作为前车之鉴,这家非营利性机构成立于2005年,目标是生产低成本、低能耗的电脑,由发展中国家的组织和政府采购,并分配给学校。但是,这些地方的老师往往不知道怎么把机器和教学结合起来,软件经常出毛病也让人烦恼。

针对秘鲁、尼泊尔和乌拉圭的研究显示(只有乌拉圭的采购量足够所有小学生人手一台),这种电脑对提升学生的阅读和数学能力没什么作用。这家公司也一直没能把价格控制在100美元以下。2009年,它裁掉了一半员工。

普拉卡什指出,Foldscope在概念上跟廉价电脑差别很大——它采用模拟制式,简单,立足使用经验而不是信息。但一童一电脑开启了一种新的思维方式,这一点他表示赞许。有一个叫韦恩·沃塔(Wayan Vota)的人创办了一个网站,专门跟踪该项目的新闻,一直坚持到去年。他说:“第一个冲上山的总要被打下来。”

马努·普拉卡什出生在印度的马瓦纳,一个出产甘蔗的偏远小镇。当初爷爷教他游泳没别的办法,就是把他扔进河里。“那不是个风光秀丽的地方,”普拉卡什说。“一些地方堆满了垃圾。”但就是在马瓦纳,他第一次爱上了昆虫,尤其是水生昆虫。

7岁的时候,他就用哥哥的眼镜制作了生平第一台显微镜。过了三年,他的母亲苏西玛接了份工作,去800公里外兰普尔的一所社区学院教政治学。他的父亲布里吉则留下来经营房地产生意,苏西玛给自己和两个儿子在兰普尔租了间公寓。 之前,这间公寓的房客是个化学老师。“他在屋里设了个科学实验室,还不交房租,”普拉卡什说。“房东把他赶了出去,没收了他的实验器材,因为不知道怎么处置,就全都堆在了屋子里。”于是,普拉卡什和哥哥对燃烧产生了兴趣;有一次,他们用金属丝搭了一个三米高的印度魔王拉瓦那像,然后把它炸毁。他们也做过一些更实用的项目。施乐公司曾在兰普尔开了一间工厂,每年都要赞助一场模型制作大赛。普拉卡什带领团队连续四年夺冠,为妈妈捧回大奖——要么是一个茶壶,要么是一盒精致的餐具。

他的参赛作品包括邮轮模型;还有结构相当准确的兔子骨架。(“它们的骨头基本跟人一样多,”普拉卡什说。)他的同学会提前一年来找他,要求加入他的参赛队。“虽然我比大家都要矮一个头,但我是老大。”他说。 18岁时,普拉卡什入读坎普尔的印度理工学院,主修计算机科学。2001年的一天,麻省理工学院的教授尼尔·格申费尔德(Neil Gershenfeld)来做讲座。两个学生缠着他不放,表达了去美国深造的愿望。格申费尔德跟校长讨论了两人的情况。“我本来想带那个讨人喜欢、口才好、能说会道的学生,”格申费尔德说。“他劝我选另一个。那个人就是马努。”

普拉卡什于2002年来到麻省理工。他大部分的博士研究都是在格申费尔德的比特和原子研究中心(Center for Bits and Atoms)完成的,这是一个跨学科计划,拥有充裕的资金和一大批疯狂的天才发明家——“一个能让马努一展所长的地方,”格申费尔德这样形容。

普拉卡什在微流体气泡逻辑领域小有名气,因为他证明,小水滴是可以用来储存、携带和处理信息的,就像计算机电路里面的电子一样。在这个研究中心,他结识了两个人,他们的研究后来都成了Foldscope的灵感来源。一个是埃里克·德尔曼(Erik Demaine),麻省理工历史上最年轻的教授,折纸数学领域的开辟者。

另一个是数学家约翰·布什(John Bush),他和普拉卡什合作了不少论文,其中有两篇是关于北极水鸟红颈瓣蹼鹬的摄食机制。在摄食时,红颈瓣蹼鹬的喙可以进行一种快速的夹镊动作,让含裹食物的水滴变成非球面形状,喷射到它的嘴里。普拉卡什仿造了这样一个喙,想用它把聚合物塑造成Foldscope镜片。

2008年,他在图书馆的逾期滞纳金已经累积到几千美元,麻省理工因此扣住了他的学位证书。尽管如此,哈佛学会还是给了他一个职位,在那里,他认识了苏菲·杜蒙(Sophie Dumont),一个来自魁北克的生物物理学家。苏菲把自己的车借给他,还借了他一些钱,让他把能找到的书都还回去;最后麻省理工把博士学位给了他。

三年后,他和苏菲在德里结婚。他们的生活就是不断工作,也可以说是不断玩乐,就看你怎么看了。苏菲是加州大学旧金山分校的教授,研究细胞分裂机制。工作日,他们都在各自的实验室里。周末在家,他们还是各搞各的研究。“厨房现在已经变成实验室了,”苏菲告诉我说。“餐桌是个实验室。浴室也是个实验室。哎,浴室一直都是个实验室。”要他们说几个跟科学无关的休闲形式,那真是难为他们了。

“我们对音乐一窍不通,”普拉卡什说,当时已经是下午,他还在吃着早午餐,穿的洞洞鞋上装饰着橡胶小毛毛虫和大黄蜂,他点了个辣炒鸡蛋。“我们上次去看了邦·乔维(Bon Jovi)的演唱会,那也是我们第一次看演唱会。”他老婆纠正他:“不是邦·乔维。是比利·乔(Billy Joel)!”

苏菲的包里带着自封袋,用来存放普拉卡什找到的各种标本——公寓附近针叶树上的一只吹沫虫,炒鸡蛋里的一只飞虫。他不停地用Foldscope四处观察,杜蒙告诉我说,有时还会引起不必要的注意。有几次,他不得不为机场安检人员示范Foldscope。

“一开始,我说这是显微镜,他们都是一副难以置信的样子。”他说。“到最后,他们都兴奋得不得了。”杜蒙还提起其他一些事,比如有一次,普拉卡什被要求离开旧金山的一座公园,因为有人举报他存在可疑行为。“总体上讲,人们对科学的态度没有用对地方。”他说。

今年早些时候,普拉卡什坐在自己的办公室里,接到了律师们打来的电话。他的办公室在斯坦福大学科学与工程方院的地下。虽然实验室是全新的,但看上去已经用了很久了。黑色的台面上满是乱七八糟的物件——钳、管子、夹钳,一个水族箱里装满了淡玉米糖浆。

在普拉卡什的办公室里,一只死海绵摆在他桌上,就像一大团肥皂泡。律师们是想知道,他要成立的那家独立公司叫什么好——这家公司将负责Foldscope的规模化生产,日后还会涉及其他节俭科学工具。律师们还让他想一句使命宣言。这让普拉卡什有些不知所措,“要我用一句话要解释我们所做的一切!”他说。

在实验室里,机械工程专业学生劳雷尔·克鲁(Laurel Kroo)正在研究三叶虫化石的复眼,希望改善Foldscope的镜头设计。

而机械工程师哈里普莉亚·穆坎达拉扬(Haripriya Mukundarajan)则忙着捣鼓一个半透明的盒子,里面全是活蚊子。她和普拉卡什一道,正在开发一种针对疾病暴发的预警系统,就是在明信片上覆盖化学凝胶小珠,让饥饿的蚊子误以为是人肉,前来取食凝胶。

只要这些昆虫携带有病原体——比如疟疾或登革病毒,它们就会在凝胶上留下痕迹。“它们叮咬你的时候,其实是在往你体内吐东西。”穆坎达拉扬说。志愿者们把明信片在户外放置一周,然后扔进信箱,寄到一个实验室。普拉卡什和穆坎达拉扬计划,明年在肯尼亚设立第一个实地考察点。

另一个学生乔治·科里尔(George Korir)正在捣鼓一件造价5美元的原型,这是一种手摇化学装置,基础部件是一个Kikkerland公司出产的音乐盒,它用打孔纸卷来设定歌曲演奏程序。

在科里尔改造过的盒子里,孔眼会告诉盒子该分配什么化学物质——每个音符对应一种液体。给以恰当的孔眼和化学品,它就可以检测水或土壤中的污染。科里尔来自肯尼亚,2012年就来到普拉卡什的实验室。他也在试验各种方法,想用这个盒子在偏远地区检测疟疾。(目前还没有成功。)普拉卡什和律师们结束通话,最终还是没有敲定名字或使命宣言。他开始往纸箱里装设备——一捆黑色橡胶管,一部真空泵——准备回家做实验。注意到时间以后,他大喊一声“谁想踢足球?”就冲了出去。实验室的周五足球赛已经开始了。 在球场边,我和吉姆·齐布尔斯基在一颗桑树下坐下来。在普拉卡什的实验室里,齐布尔斯基所做的海外Foldscope研究是最多的,比普拉卡什都要多。他看上去疲惫不堪。再过几周,他就要进行博士论文答辩,课题是节俭科学,而且,他最近刚从肯尼亚回来,在那里试验新版Foldscope,一种经过调整、更适用于医学诊断的版本。

2014年,他在加纳用原来的Foldscope检查血吸虫病,但遇到了问题。这种疾病影响全球2亿多人,由寄生扁虫引起。用Foldscope可以检测到尿样中的血吸虫卵,但齐布尔斯基说,样本污染太难避免,而且整天都眯眼看一个针孔,实在太累眼了。

最新的医用版Foldscope成本10美元,内置一个投影仪,卫生工作者不用把它举到眼前,可以跟整个团队一起观察。齐布尔斯基在肯尼亚的检测结果发现,有54名儿童感染了血吸虫,占到实验组的一半人左右,但对他来说,这个消息给人以希望。“现在有了诊断结果,他们都可以得到治疗了。”他说。

有时候,齐布尔斯基不得不跟在普拉卡什这个“堂吉诃德”后面,当他的“桑丘·潘萨”。虽然普拉卡什喜欢热情地赞美Foldscope,称它是细菌理论教学的最好工具,但靠那个标准镜头,你很难看到尺寸小于两微米的任何东西,而细菌通常只有不到一微米大。

去年,在坦桑尼亚的一所学校,齐布尔斯基说服卫生主任,嘱咐他不要让学生用Foldscope寻找手上的微生物。他担心孩子们看不到任何东西,然后误以为自己的手非常干净。(在样品细菌浓度比较大的情况下,比如牙菌斑里面,就没有这样的问题了。)在同一所学校,齐布尔斯基还发现了另一个问题:教师们都把Foldscopes当成贵重的易碎物品,每次一上完课,就要从学生手里收上去——这跟他和普拉卡什的本意背道而驰。

太阳落山了,足球混战也结束了。普拉卡什跑过来,手里拿着什么东西。“看看这个再走,”他说。“你的Foldscope呢?”我拿出我的显微镜。他往载玻片上放了一个很细小的东西,插到透镜下面,递给我。我把它举到眼前。“你觉得这是什么?”他问。

不放大的话,看着就像颗海盐。但当明亮的镜头进入视野时,可以发现它是个囊状物,里面隐约能看到一颗细长的头颅。“未萌芽”一词浮现在我的脑海。

“我还在看。我看到很多腿。是蜘蛛蛋吗?”

“很接近了,”普拉卡什说。“这绝对是节肢动物。来,我们一起看看。”他用磁铁把我的Foldscope吸到他手机上,对好镜头,然后打开相机。

经过对焦图像逐渐清晰起来。“太不可思议了,”,他感叹说。齐布尔斯基俯身来看。普拉卡什慢慢平移镜头,把这个动物扫视了一遍。“这是个蚂蚁幼虫,”他说。“蚂蚁小时候就是这样的。这是内脏。这些都是腿。我们可以坐在这里,看着它发育成一只真正的蚂蚁。”

我们没有等下去。普拉卡什约了老婆,这会儿已经迟到了。在回实验室的路上,他注意到一队蚂蚁穿过道路,立刻指给我们看。这很可能不是搬家,他说,因为蚂蚁嘴里都没叼蚜虫。他蹲下身,仔细观察起来。接着,记起有事在身,他又站起来,继续往前走去。

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